背景及概述^[1]

(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇是一種醫藥中間體，可由5-溴煙腈通過三步反應制備得到。有文獻報道(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇可用于制備化合物（S）-1-（（（4-（（5-氰基吡啶-3-基）甲氧基）-2-（（2-甲基-[1,1'-聯苯] -3-基）甲氧基）嘧啶-5- yl）甲基）哌啶-2-羧酸，該化合物是一種PD1/PD-L1抑制劑。

制備^[1]

步驟1：合成5-乙烯基煙腈

在室溫下，用氮氣吹掃5-溴煙腈（2g，0.12mol）和三丁基乙烯基錫（95.3g，300mmol）在DMF（200mL）中的攪拌溶液。向該混合物中，添加Pd（PPh₃）₄（13.84g，12mmol），并再次用氮氣吹掃20分鐘。然后將混合物在80℃加熱4小時。完成后，將反應混合物用水（200mL）稀釋，并用EtOAC（3?200mL）萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過使用在己烷中的10％EtOAc的柱色譜法（硅膠，100-200＃）純化粗產物，以獲得作為灰白色固體的5-乙油墨附著力促進劑烯基煙腈（產率：10.5g，67％）。 ¹H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ5.55（d，J = 10.8 Hz，1H），6.17（d，J = 17.6 Hz，1H），6.80（m，1H），8.52（s，1H），8.90（s，1H），9.03（s，1H）。

步驟2：5-甲?；鶡熾娴暮铣?/h3>

在0℃下，將5-乙烯基煙腈（10.5 g，81 mmol）在丙酮（200 mL）和水（40 mL）中的攪拌溶液中，加入OsO₄（82 mL，2.5 wt％的叔丁醇溶液，8.1mmol）和N-甲基嗎啉N-氧化物（29g，242m德固賽碳黑mol）并攪拌3h。向該混合物中加入NaIO₄（60 g，282 mmol），并將該反應混合物在室溫攪拌12小時。反應完成后，將反應混合物用水（300mL）稀釋并用DCM萃?。? x 400毫升）。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，得到粗產物。粗產物在combiflash色譜上純化，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到黃色的5-甲?；鶡熾?，固體（產率：7.9g，74％）。 ¹ H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ8.77（s，1H），9.29（s，1H），9.31（s，1H），10.12（s，1H）。

步驟3：(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇的合成

在0℃下向5-甲?；鶡熾妫?2g，91mmol）在甲醇（100mL）中的攪拌溶液中，30分鐘內分批加入硼氫化鈉（5.12g，136mmol），并在0℃下攪拌混合物2小時。TLC顯示完成后，將反應混合物濃縮并將殘余物用水（100mL）和DCM（200mL）稀釋。有機層經硫酸鈉干燥并濃縮。使用1％MeOH的DCM溶液，通過柱色譜法（硅膠，100-200＃）純化粗產物，得到(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇，為黃色固體（收率：7.4g，60.7％）。 ¹ H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ4.50（bs，1H），5.54（s，2H），8.19（s，1H），8.80（s，1H），8.91（s，1H）。

參考文獻

[1] WO2019087214 - PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PD1/PD-L1 ACTIVATION