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            (5-氰基吡啶-3-基)-甲醇的制備

            來源:凱茵工業添加劑 編輯:凱茵化工 人氣:82 時間:2020-07-17

            背景及概述[1]

            (5-氰基吡啶-3-基)-甲醇是一種醫藥中間體,可由5-溴煙腈通過三步反應制備得到。有文獻報道(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇可用于制備化合物(S)-1-(((4-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-2-((2-甲基-[1,1'-聯苯] -3-基)甲氧基)嘧啶-5- yl)甲基)哌啶-2-羧酸,該化合物是一種PD1/PD-L1抑制劑。

            制備[1]

            步驟1:合成5-乙烯基煙腈

            在室溫下,用氮氣吹掃5-溴煙腈(2g,0.12mol)和三丁基乙烯基錫(95.3g,300mmol)在DMF(200mL)中的攪拌溶液。向該混合物中,添加Pd(PPh34(13.84g,12mmol),并再次用氮氣吹掃20分鐘。然后將混合物在80℃加熱4小時。完成后,將反應混合物用水(200mL)稀釋,并用EtOAC(3?200mL)萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉干燥,過濾并濃縮。通過使用在己烷中的10%EtOAc的柱色譜法(硅膠,100-200#)純化粗產物,以獲得作為灰白色固體的5-乙油墨附著力促進劑烯基煙腈(產率:10.5g,67%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.55(d,J = 10.8 Hz,1H),6.17(d,J = 17.6 Hz,1H),6.80(m,1H),8.52(s,1H),8.90(s,1H),9.03(s,1H)。

            步驟2:5-甲?;鶡熾娴暮铣?/h3>

            在0℃下,將5-乙烯基煙腈(10.5 g,81 mmol)在丙酮(200 mL)和水(40 mL)中的攪拌溶液中,加入OsO4(82 mL,2.5 wt%的叔丁醇溶液,8.1mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(29g,242m德固賽碳黑mol)并攪拌3h。向該混合物中加入NaIO4(60 g,282 mmol),并將該反應混合物在室溫攪拌12小時。反應完成后,將反應混合物用水(300mL)稀釋并用DCM萃?。? x 400毫升)。有機層經硫酸鈉干燥,過濾并蒸發,得到粗產物。粗產物在combiflash色譜上純化,使用30%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑,得到黃色的5-甲?;鶡熾?,固體(產率:7.9g,74%)。 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),9.29(s,1H),9.31(s,1H),10.12(s,1H)。

            步驟3:(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇的合成

            在0℃下向5-甲?;鶡熾妫?2g,91mmol)在甲醇(100mL)中的攪拌溶液中,30分鐘內分批加入硼氫化鈉(5.12g,136mmol),并在0℃下攪拌混合物2小時。TLC顯示完成后,將反應混合物濃縮并將殘余物用水(100mL)和DCM(200mL)稀釋。有機層經硫酸鈉干燥并濃縮。使用1%MeOH的DCM溶液,通過柱色譜法(硅膠,100-200#)純化粗產物,得到(5-氰基吡啶-3-基)-甲醇,為黃色固體(收率:7.4g,60.7%)。 1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ4.50(bs,1H),5.54(s,2H),8.19(s,1H),8.80(s,1H),8.91(s,1H)。

            參考文獻

            [1] WO2019087214 - PYRIMIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PD1/PD-L1 ACTIVATION

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